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[尖锐湿疣病因学]人乳头瘤病毒分型与疾病
迄今，由于HPV不能在组织细胞中培养，以及其在体外增殖的困难，因此，不能通过分离病毒来确定HPV的型别。HPV分型主要是依靠克隆基因的DNA杂交试验即核酸杂交及酶谱分析等方法来确定。一些分子量相似的HPV通过凝胶电泳均可进行辨认。当HPV DNA被一组特定的限制性内切酶消化时，能建立特征性的酶切图谱。若将凝胶上的DNA酶切片段转移到硝酸纤维素膜上，并与已知的同源性标记探针杂交，根据其DNA的同源性，能将HPV分为不同的型别或不同的亚型。通常在严格的杂交条件下，大约只有1／3的HPV DNA不能相互杂交，其余的HPV DNA均有一定的同源性。当某一未知基因组与任何已知型别HPV进行杂交，其同源性小于50％时，被称为是一个独立的新型；而杂交的同源性大于50％，则称为一个亚型；如果仅出现限制性内切酶的酶切位点的数目不同，则被认为是一个突变株。据此标准，到目前为止，从不同人病灶组织中，已鉴定出HPV达70多个亚型，有资料报道为100种以上HPV型，即HPVl—100型等。利用DNA同源分析技术等发现某些HPV亚型具同源性，如HPV6型和HPVll型，其核酸同源性达25％，能引起几乎相同的临床损害，在临床上可归于同一亚型。据此,有人认为将来有必要以其临床特征及血清学试验对HPV进行新的分型。 大量研究发现HPV是人类许多疾病的病因，可引起皮肤粘膜、呼吸道等部位一些良性和恶性病变，见表2—2。 表2-2 由HPV引起的疾病
随着HPV亚型的不断被发现，人们也逐渐认识到某些特定的HPV亚型与某种疾病或人体某个特定部位的病变以及病变的性质有关。而且不同的疾病可以由某一种HPV亚型或多种HPV亚型引起，而某一种HPV亚型也可引起不同的疾病，见表2—3、表2—4。
表2-4 由不同HPV亚型引起的主要临床病变
注：EV，疣状皮肤发育不良；SCC，鳞状细胞癌；CIN，宫颈上皮内瘤；VIN，女阴上皮内瘤；PIN，****上皮内瘤；DP，鲍温样丘疹病。 在临床上，根据HPV亚型致病力大小或致癌危险性大小不同可将HPV分为低危型和高危型两大类。低危型HPV主要引起肛门皮肤及男性外生殖器、女性大小****、尿道口、阴道下段的外生性疣类病变和低度子宫颈上皮内瘤，其病毒亚型主要有HPV6、11、30、39、42、43型及HPV44型。高危型HPV除可引起外生殖器疣外，更重要的是引起外生殖器癌、宫颈癌及高度子宫颈上皮内瘤，其病毒亚型主要有HPVl6、18、31、33、35、45、51、52、56、58型和HPV61型。也有学者将HPV分为低危型、中间型和高危型3类。低危型有HPV6、11、42、43、44型等，中间型有HPV31、33、35、39、51、52、53、55、58、59、63、66、68型等，高危型有HPVl6、18、45、56型等。也有学者根据HPV感染部位的不同又可将HPV亚型分为生殖器类和非生殖器类两大类，生殖器类HPV亚型主要引起内外生殖器和肛门部位的病变，也可引起口腔、咽喉等部位的病变，如尖锐湿疣、宫颈上皮内瘤等，这类HPV最常见的亚型有HPV6、11、16、18、31、33型等；非生殖器类HPV亚型主要引起非生殖器及肛门区皮肤的病变，如扁平疣、寻常疣、跖疣及疣状表皮发育不良等，这类HPV最常见的亚型有HPVl、2、3、4、5、7、8、10、12、23、38、54型等。此外，也有学者根据感染部位不同把HPV分为嗜皮肤性和嗜粘膜性两大群，两群之间有一定的交叉，其中有1／3是嗜粘膜性的HPV。， 尽管有近百种HPV亚型，但临床上最重要的有HPV6、11、16、18、31、33、35、38型等8个亚型，是引起肛门外生殖器尖锐湿疣和宫颈病变的主要HPV亚型。 1.人乳头瘤病毒与肛门生殖器尖锐湿疣 HPV可感染全身皮肤和粘膜，引起皮肤和粘膜的良恶性病变。HPV感染最常见的部位之一是肛门外生殖器，引起肛门外生殖器尖锐湿疣的发生。在近百种HPV亚型中有30余种与尖锐湿疣相关。这些亚型有HPVl、2、6、11、16、18、31、33-35、39、41、42~45、48、51-55、59、64~68、70、73型等，其中HPV6、11、16型和HPVl8型4个亚型是引起尖锐湿疣的常见HPV亚型，在世界各国都占绝对优势。而HPV6-型和,HPV11型又是被确认引起尖锐湿疣的主要亚型，有学者称之为经，典亚型。 国外有不少学者报告，在尖锐湿疣中由HPV6、HPVll犁引起的尖锐湿疣感染占90％以上，少数为HPVl6、18型感染或HPV30、31,33、35型感染或与HPVll、16型等亚型混合感染。并认为混合感染可能是由于各亚型HPV之间无交叉免疫保护作用的原故。Turazza等报告一组男性尖锐湿疣HPV感染情况：在43例肛门和外生殖器尖锐湿疣患者损害中检出的HPV亚型有HPV6、11、16、18、30、31、33型等，其中HPV6型占51.2％，HPVll型占23.3％，HPVl6、18、30、31、33型或HPV30型与HPV6型或HPVll型混合感染占18.6％。 在我国，一些研究表明尖锐湿疣损害中HPV亚型所占百分比各有不同。朱学骏等对250例尖锐湿疣的HPV感染进行分型，结果表明尖锐湿疣感染亚型以HPV6型及HPVll型最为常见，感染率分别为84％和68％，但高危型HPVl6、18型感染并不少见，分别为14％和16％，结果还表明尖锐湿疣复合感染常见，达66％，以HPV6、11型复合感染最常见。刘宝印等在206例宫颈尖锐湿疣患者HPV阳性的84例中，HPV6、11型检出率为33.5％，HPVl6型为1.5％，HPVl8型为0％，其他HPV亚型为5.8％。崔满华等对尖锐湿疣损害HPV DNA检测的结果是尖锐湿疣主要由HPV6、11型感染引起者占85.7％。王宗发等用PER方法检测32例尖锐湿疣绢织中HPV DNA，结果28例阳性均为HPV6b和HPVll型。用PER对142例尖锐湿疣组织进行HPV DNA检测和HPV分型，结果142例HPV感染亚型以HPV6、11型最常见，分别为70.59％和69.85％，HPV复合感染率为45.59％，以HPV6、11型复合感染为主，其中14例有与HPVl6、18型的复合感染。曹素奇用斑点杂交 技术检测了60例尖锐湿疣患者皮肤损害中HPV基因分型，结果60例中43例斑点杂交阳性，阳性率为71.67％，HPV6b、11、16、18型阳性率分别为61.7％、30％、11.7％和0％。单一亚型HPV感染28例，二型以上混合感染15例。提示本组尖锐湿疣病例以低危型HPV感染为主。李志刚等报告用原位杂交法检测了6例尖锐湿疣患者皮损中HPV DNA类型，结果2例HPV6型阳性，3例HPVll型阳性，1例HPV6、11型均为阴性。赖晃文等用核酸杂交技术检测了48例尖锐湿疣患者皮损中HPV，结果HPV6b型33例(68.8％)，HPVll型38例(79.2％)，HPVl6型21例(43.8％)，HPVl8型7例(14.6％)。其中单一HPV亚型11例：HPV6b型3例；HPVll型7例；HPVl6型1例；占总阳性例数的26.2％。HPV复合感染31例：HPV6b+11型11例；HPVll+16型1例；HPV6b+11+16；12例；HPV6b+I“16+18型7例；占总阳性病例数的73.8％。齐凤菊等检测了20例尖锐湿疣活组织标本，HPV阳性检出率为95％，其中HPV6型占40％，HPVll型占45％，HPV6／11型(混合型感染)占10％。欧阳佩英等检测27例尖锐湿疣组织中HPV DNA，结果25例阳性，其HPV亚型均属HPV6／11型。郭华阳等检查复发尖锐湿疣损害中HPV DNA，结果24例中20例阳性，其中HPV6b型14例(58.3％)；HPVll型6例(25.0％)；HPVl6型7例(29.2％）；HP~18型1例(4.2％)；混合感染中HPV6b、11型阳性者3例(12.5％)，HPV6b、16型阳性者4例(16.7％)，HPV6b、11、16型阳性者1例(4.2％)。作者曾用PCR方法检测尖锐湿疣患者66例组织中HPV DNA均为阳性，结果HPV6型有19例(28.79％)，HPVll型有21例(31.82％)，HPV6型和HPVil型混合感染为12例“8.18％)，HPVl6型4例(6.06％)，HPVl8型2例(3.03％)，HPV6型和HPVl8型混合感染3例(4.55％)，HPVll、16型与HPVl8型混合感染2例(3.03％)，未检测出HPV6、11、16型或HPVl8型者有3例(4.55％)，这3例可能是其他HPV亚型感染。最近，曾仁山等报告了采用PCR方法对931例尖锐湿疣组织中的HPV DNA进行检测及分型结果，在931例尖锐湿疣组织中有738例检出HPV DNA阳性，检出率为79.27％，其中HPV6、11型阳性检出者538例，占75.79％，HPVl6、18型阳性检出者为41例，占4.4甲o，HPV6、11、16、18型同时阳性检出者159例，占17.08％。其余193例(20.73％)HPV DNA检测结果为阴性，可能为HPV6、U、16、18型以外的其他型HPV感染。 以上国内的这些研究结果虽然有差别，但均表明在肛门和外 生殖器部位尖锐湿疣的HPV感染中主要是由HPV6型和／或HPVll型引起，少数是由HPVl6型和／或HPVl8型引起。 此外，还有研究发现在不同的部位HPV感染的亚型也有不同， 如在外阴、阴道和****部主要是HPV6、16型感染，在肛门主要 是HPVll型感染，而在子宫颈则主要为HPVl6型和HPVl8型感染等，如王金花等在子宫颈刮片中发现HPVl6型占单独感染的 51％。因此，充分了解HPV亚型与疾病的关系对预防和治疗HPV 感染以及尖锐湿疣具有十分重要的意义。 2.人乳头瘤病毒与肛门生殖器癌 从前面所述可以看出大多数HPV亚型属于低危型，引起皮肤粘膜的疾病是良性疾病。随着分子诊断学的出现，越来越多的证据说明HPV感染在特异的肛门外生殖器肿瘤的发生中起着重要作用，如高危型HPV和少数中间型HPV则可引起恶性病变。而且在这些HPV亚型中至少有27种HPV亚型具有致癌的潜能，可引起各种恶性肿瘤。在HPV导致的恶性肿瘤中，以肛门外生殖器癌多见。HPV可引起肛门癌、****癌、女阴癌和宫颈癌，尤其是宫颈癌，90％-95％与HPV感染相关，已受到人们的极大关注。研究发现能引起肛门外生殖器癌尤其是宫颈癌的常见HPV亚型有HPV6、11、16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58型和HPV65型等。在这些可致癌的HPV亚型中，国内外绝大多数报道以HPVl6型和HPVl8型最常见。在宫颈恶性肿瘤中HPVl6型感染约占40％-60％，HPVl8型感染约占10％~20％，这说明HPVl6型是致癌的最常见HPV亚型。国外有一项调查显示在世界范围内宫颈癌组织标本中HPV亚型的流行率，见图2-1。 研究还发现在世界不同地区，引起宫颈癌的HPV亚型也有不同。大多数地区是HPVl6、18型，少数地区如西非以HPV45型占优势，在南美以HPV39型和HPV59型多见，亚洲则以HPV58型多见。 我国学者杨志坚等检测宫颈癌组织标本中有37.2％为HPVl6：型感染。任占平等检测宫颈癌组织中HPVl6、18型DNA阳性率为；70,5％，其中HPVl6型阳性率占47.06％，HPVl8型阳性率占5.88％，HPVl6／18型双阳性率占17.65％。崔满华等发现在宫颈癌组织中，HPVl6型和HPVl8型占HPV感染的87.5％。此外，在我国除了HPVl6型和HPVl8型与宫颈癌关 系最为密切外，HPV58型在宫颈癌中也占一定优势。李洁等调查表明在我国各地宫颈癌组织中HPV DNA检出率最高的地区是新疆和江西，分别为69.2％和63.5％。刘宝印等对我国14个省区1216例宫颈癌、癌前病变、尖锐湿疣组织进行了HPV感染亚型检测，结果在815例宫颈癌组织中有436例检出HPV，阳性率为53.5％，其中HPVl6型检出率为31.9％，HPVl8型检出率为1％，HPV58型检出率为7.6％，HPV6／11型检出率为2.3％，其他型(包括HPV31、33、35、51、52、56、65型等)检出率为10.7％。这说明我国宫颈癌中以HPVl6型和HPV58型居多，而且在我国北方地区HPV58型检出率很低(2.8％)，南方特别是东南部地区58型检出率较高(13.2％)。 为了明确HPV感染与****癌的关系，国内外一 （图2－1 在世界范围内宫颈癌中HPV亚型流行率） 些学者检测了 ****癌组织中的HPV。Varma等用PCB技术和原位杂交分析法检 查了23例患者的30份****癌标本，结果发现16份标本中HPVl6型阳性，占6.5％，3份标本中HPV30型阳性，占13％，2份标本中HPV6、11型阳性，占9％。McCance等在53例****癌标本中检测出HPVl6型和HPVl8型，阳性率分别为49％和9％。赵进英等在24例****癌组织标本中发现13例HPV6、11、16型及HPVl8型阳性，阳性率为54％。Sarkar等用改良的PCR技术检测了从原位癌到浸润性癌范围内标本中HPV独特的E6到E7区的DNA序列，结果在7例退行性发育的****原位癌组织标本中HPV DNA阳性，在11例浸润性癌组织标本中9例HPV DNA阳性和2例疣状增生的组织标本中HPV DNA阳性。这些事实说明，与宫颈癌一样，HPV感染与****癌有强烈的相关性。此外，Della等检测了15例早期****癌和12例晚期****癌组织标本，结果发现所有早期****癌组织中HPV阳性，而晚期****癌组织中有6例HPV阳性，这表明在早期****癌中HPV检出率显著高于晚期****癌。 从以上可以看出肛门外生殖器癌与HPV感染密切相关，问题在于是否一旦有HPV感染就会发生癌变呢?实验和临床观察表明从HPV感染到癌罕见于在HPV感染后立即发生，而需要经过很长的潜伏期，通常在HPV感染后数年或甚至数十年，有报告称需经5—40年才可能发展成癌。而且，这期间单一HPV的感染不足以引起细胞癌变，还需要其他因素如转移生长因子、癌基因(C-myc，Ha-ras等)、激素(孕激素和糖皮质激素)、各种炎性细胞因子、 肿瘤坏死因子、白介素2等因素共同或协同作用才能促使癌的发生。有研究表明在呼吸道乳头瘤病恶变中，除了HPV感染外，X线的照射能加快其恶变进程；在某些肛门外生殖器癌的发生过程中，吸烟或男性包皮垢、包茎等可能促使其发展。也有研究表明HPV多重感染是宫颈上皮细胞癌发生的一个危险因素。 HPV致癌的细胞转化机制尚不完全清楚。研究发现HPV亚型不同其转化机制也不相同，而且有些HPV亚型如HPV33型转化细胞则通过多种途径。目前对HPV致癌研究较多的有2种HPV亚型即HPVl6型和HPVl8型。资料表明，HPVl6、18型E6、E7基因具有细胞转化功能，是潜在的致癌基因，为诱导细胞转化的某些阶段所必需，可能与宿主细胞的恶性表型的诱发和维持有关。由HPVl6型和HPVl8型引起的细胞恶性转化模式，见图2-2。以往的研究认为，由HPV引起的宫颈癌，其癌变主要是因为HPV中E6与P53结合导致P53降解、灭活所形成。目前研究认为，其癌变除HPVl6、18型的E6蛋白特异性与野生型P53结合，并在E6相关蛋白参与下，通过依赖于辅酶的蛋白水解系统导致P53降解灭活外，HPV还可经插入等方式整合到人染色体的某一位点引起P53突变。因而，HPVl6、18型感染后通过E6致P53灭活或突变， （图2—2 由HPVl6型和HPVl8型引起的恶性转化模式） 使其不能诱导细胞生长停滞和启动凋亡，从而成为HPV感染后宫颈癌变的关键步骤。根据带有HPVl8 DNA的Hela的细胞和正常人粘膜上皮细胞株杂交的实验研究，Zur Hansen提出一种假说：人类上皮中存在一种具有特殊功能的因子称为细胞干扰因子(CIF)。在生物的演化史中，CIF比特异性免疫因素更为古老，它的功能是能阻止细胞的HPV基因游离型不能变为整合型，从而阻止细胞的癌变。在一定的条件下，CIF失去功能，HPV DNA就整合到细胞染色体上，从而引起癌变。由此可见HPV DNA整合到宿主细胞内是致癌的主要一个步骤。研究发现HPV DNA这种整合是随机克隆性整合，常常以单拷贝、多拷贝形式被整合到宿主的基因中，并且这种整合具有相同的位点，也相当固定，几乎都是在病毒基因E2中。E2区的DNA常抑制HPV编码的E6、E7蛋白的早期转录，引起该蛋白的超表达。E6、E7两种蛋白分别与P53和Rb抑癌基因结合，导致细胞增殖失控，继而发生癌变。 上篇文章:人乳头瘤病结构特征和功能 下篇文章:人乳头瘤病毒感染年龄分布 |
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